Бузулук был основан И.К. Кириловым в 1736 г. как Бузулукская крепость Самарской линии, одновременно с закладкой Сорочинской и Тоцкой крепостей.
Бузулукская крепость была обнесена широким, "наподобие звезды сделанным" валом, рвом и бревенчатыми стенами с пушками на башнях. Имела четверо ворот — Оренбургские, Елшанские, Домашкинские и Самарские. Первыми поселенцами были 478 яицких казаков, 19 ногайцев и 47 разного звания людей.
В 1773 г. в Оренбургских степях размахнулось невиданное по своим масштабам восстание, которое переросло в крестьянскую войну под предводительством Емельяна Пугачева. Захватывая одну за другой крепости Нижне-Яицкой линии, Пугачев со своим войском двигался к Оренбургу и скоро осадил его. На помощь к столице губернии были направлены царские войска. Сибирский комендант полковник Чернышев по пути к Оренбургу увел почти весь гарнизон Бузулукской крепости, но у Оренбурга под горой Маяк его отряд был захвачен пугачевцами, а сам Чернышев повешен. Узнав об этом, комендант Бузулукской крепости бежал в Самару, бросив гарнизон из 27 солдат на произвол судьбы. Они не оказали никакого сопротивления пугачевскому отряду Ильи Арапова Судьба гарнизона была решена весьма своеобразно. Соратник Арапова, отставной солдат Иван Жилкин, "взял ножницы, обрезал у солдат косы и распустил их по домам". В Бузулукскую крепость со всех сторон стали стекаться беглые крестьяне. К февралю 1774 г. здесь было сосредоточено около 2 тыс. человек. Разрозненная, не имевшая боевого опыта крестьянская масса была сравнительно легко разгромлена отрядом генерал-майора Мансулова, который 14 февраля овладел крепостью и отправился дальше к Оренбургу.
После подавления восстания Пугачева власти упразднили Оренбургскую губернию, определив новые границы уездов. В 1781 г. Бузулук был преобразован в уездный город. В нем числилось 238 домов с 571 душой населения, занималось оно хлебопашеством, звериной рыбной ловлей. Через четыре года Бузулук сгорел во время торжественной встречи начальника Оренбургского края. Крепостные сооружения больше не восстанавливались. Вал был срыт, ров засыпан. 17 сентября 1833 г., по мнению историков и краеведов, в Бузулуке останавливался А.С. Пушкин, который и рассказал о последнем бое пугачевцев — защитников Бузулукской крепости.
Бузулук рос медленно. В 1862 г. в городе числилось 8563 жителя, имелось 304 торговые лавки, 5 церквей и 2 монастыря. Ежегодно с 1 по 8 октября в городе проводились ярмарки, сюда приезжали купцы из Самары, Оренбурга, Казани, Уфы и других городов с текстильными, суконными, кожевенными и другими товарами. Местные жители торговали скотом, хлебом, холстами, льном, коноплей. Развитие города ускорилось в связи со строительством Самаро-Ташкентской железной дороги. В Бузулуке были построены станция, паровозное и вагонное депо. Одним из первых пассажиров, приехавших на берега Урала "по чугунке", был Л.Н. Толстой, впоследствии он не раз бывал в Бузулуке.
На рубеже XIX и XX в. в Бузулуке возникают промышленные предприятия. В основном это были небольшие заводы полукустарного типа — салотопенные, кожевенные, винный, кирпичный, воскобойный, мыловаренный, паровая мельница. Потом появились чугунолитейный завод Никитина и механический завод Каммерлох, выпускавший сельскохозяйственный инвентарь.
Советская власть в городе была провозглашена 10 ноября 1917 г. на объединенном заседании Советов рабочих, солдатских и крестьянских депутатов, городской думы и земской управы, был создан первый ревком, который возглавил машинист Петр Григорьевич Бебин. 28 декабря 1917 г. был образован исполнительный комитет уездного Совета. Исполком энергично взялся за дело. В январе 1918 г. он национализировал электростанции, а затем завод Никитина и мастерские "Киль". Газета "Свободное слово" была преобразована в "Известия Бузулукского Совета". Бузулук стал настоящей красной крепостью, центром мобилизации революционных сил для борьбы с белогвардейцами. Именно отсюда уходили под Оренбург в 1918-м и 1919 гг. красные полки под командованием Кобозева, Павлова, Зиновьева. Отсюда в конце апреля 1919 г. пошла в наступление ударная группа войск Восточного фронта для нанесения главного удара по Колчаку. После восстания Чехословацкого корпуса город четыре месяца находился в руках белогвардейцев, пока не был занят 2-й бригадой 24-й Сибирской дивизией во главе с А. Седякиным. На территории уезда воевала и другая прославленная часть Красной армии — 1-я бригада 25-й Чапаевской дивизии, которой командовал Иван Кутяков.
В годы Великой Отечественной войны на основе советско-чехословацких соглашений о совместных действиях в войне с Германией от 18 июля и 27 сентября 1941 г. в Бузулуке было начато создание первой иностранной воинской части на территории СССР — 1-го Отдельного Чехословацкого батальона. Его формирование завершилось в июле 1942 г. Возглавил батальон Людвиг Свобода. Прославившись в сражении у деревни Соколово батальон в октябре 1944 г. вышел к границе Чехословакии. Затем был преобразован в 1-й Чехословацкий армейский корпус, став основой Народной Армии ЧССР. Людвиг Свобода в 1940-1950 гг. занимал пост министра национальной обороны, в 1968-1975 гг. был президентом ЧССР. Вернувшись в Бузулук уже в мирное время, он наградил город орденом Красной Звезды ЧССР и записал в гостевой книге: "Каждый чех и каждый словак мечтает побывать в Бузулуке".
Во время Великой Отечественной войны большая часть заводов по всей Оренбургской области была перестроена на выпуск тяжелой военной техники: танков и броневиков. Сюда были эвакуированы многие предприятия из Центральной России. В послевоенные годы они перешли на изготовление продукции для металлургической и горнодобывающей промышленности.
Сегодня Бузулук — город нефтяников. Первые тонны нефти на Покровском месторождении были добыты в 1961 г. Эта скважина стала первооткрывательницей большой нефти Оренбуржья.